製品について
有効性と安全性（小児）

※ ゾレア皮下注シリンジは、ゾレア皮下注用（凍結乾燥製剤）と薬物動態を比較した「生物学的同等性試験」の成績をもとに承認されたため、気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）及び特発性の慢性蕁麻疹（既存治療で効果不十分な患者に限る）の患者を対象とした国内臨床試験は実施されておりません。

小児に対する臨床効果

1.国内第Ⅲ相小児臨床試験（B1301試験）^1）2）

1） 社内資料：喘息患者を対象とした国内小児臨床試験　B1301 試験〔XOLU00014〕（承認時評価資料）

2） Odajima, H. et al.: Allergol. Int. 64（4）, 364, 2015〔XOLM00399〕
本研究はノバルティスが実施しました。試験デザイン、データ収集、データ解析、中断、レポートの執筆の役割を担いました。

（1）試験デザイン

目　的

日本人小児喘息患者を対象に、ゾレア投与24週後の血清中遊離IgE濃度の幾何平均値が25ng/mL＊1（目標濃度）以下に抑制されることを検討する。

＊1 血清中総IgE濃度25ng/mLは、10IU/mLに相当する。

試験方法

多施設共同、非対照、非盲検試験

主要評価項目

投与24週後の血清中遊離IgE濃度

副次評価項目

投与24週後の喘息症状点数、日常生活点数、夜間睡眠点数、QOLの評価など

探索的評価項目

喘息増悪発現頻度、喘息増悪による入院

対　象

JPGL（小児気管支喘息治療・管理ガイドライン）2008で定義される最重症持続型のアレルギー性喘息患児＊2（6～15 歳）38例

＊2 長期管理薬［高用量の吸入ステロイド薬（＞200μg/日のフルチカゾンプロピオン酸エステル〔FP〕＊3又は相当量）及び2剤以上の喘息治療薬（ロイコトリエン受容体拮抗薬、テオフィリン薬、クロモグリク酸ナトリウム、長時間作用性β2刺激薬、又は経口ステロイド薬）］を使用しても喘息症状を十分にコントロールできない。

＊3 フルチカゾンプロピオン酸エステル〔FP〕の小児における本邦承認用量は200μg/日までである。

投与方法

ゾレアの1回あたりの投与量は、観察期に測定したベースラインIgE濃度及び体重を基に投与量換算表（なお、現在承認されている投与量換算表とは異なる）を用いて個々に決定し、1回75～375mgを4又は2週間隔で皮下投与した。
治療期は、長期管理薬の用法・用量を一定にした長期管理薬固定期（固定期：16週間）とその用量を調整した長期管理薬調整期（調整期：8週間）から構成された。ゾレアの最終投与から16週後に追跡調査を実施した。

解析計画

主要評価項目では、PK解析対象集団＊4を対象に、ゾレア投与24週後の血清中遊離IgE濃度は幾何平均値を算出し、血清中遊離IgE濃度が対数正規分布に従うと想定して95%信頼区間を算出した。副次評価項目では、full analysis set（最大の解析対象集団：FAS）を対象に、喘息症状点数、日常生活点数、夜間睡眠点数は記述統計を用いて要約した。QOLの評価、喘息増悪頻度、入院頻度は、Wilcoxon符号付き順位検定によりベースラインと比較した。

＊4 PK解析対象集団：投与後の少なくとも1時点で薬物濃度データが得られたすべての被験者。

投与スケジュール

＊ 長期管理薬［高用量の吸入ステロイド薬（>200μg/日のフルチカゾンプロピオン酸エステル〔FP〕又は相当量）及び2剤以上の喘息治療薬（ロイコトリエン受容体拮抗薬、テオフィリン薬、クロモグリク酸ナトリウム、長時間作用性β2 刺激薬、又は経口ステロイド薬）］

（2）投与24週後の血清中遊離IgE濃度［ 主要評価項目 ］

PK解析対象集団において、ゾレア投与24週後の血清中遊離IgE濃度の幾何平均値は15.551ng/mLであり、目標値の25ng/mL＊5以下に抑制された。

判定基準： 投与24週後の血清中遊離IgE濃度の幾何平均値が25ng/mL（目標濃度）以下となる。

＊5 血清中総IgE濃度25ng/mLは、10IU/mLに相当する。

（3）喘息症状点数、日常生活点数、夜間睡眠点数［ 副次評価項目 ］

FASにおいて、喘息症状点数、日常生活点数、夜間睡眠点数の各点数＊6は、いずれもゾレア投与24週後にベースラインより減少した。

＊6 喘息症状の判定基準
患者が記録した喘息症状（日常生活及び夜間睡眠の障害も含む）を基に、下記の基準にて算出した。
2週間毎に算出した1週間あたりの平均点数を評価した。

（4）QOL^＊7への影響［ 副次評価項目 ］［ 参考情報 ］

FASにおけるゾレア投与24 週後のQOLスコアは、以下の通りであった。

Wilcoxon 符号付き順位検定（ベースラインとの比較）（n=37）　Median

＊7 QOLの判定基準
QOL は「小児気管支喘息患児と親又は保護者のQOL 調査票- 簡易改訂版2008（Gifu）」に基づき評価した。10問の質問（それぞれ1点～5点で評価）を5つの要因（精神的負荷、喘息発作の原因、症状の不安定さ、喘息の受容、運動の負担）に区分し、5つの要因はさらに身体的ドメイン及び精神的ドメインに区分した。身体的ドメイン及び精神的ドメインの各スコア、及びこれらの合計スコアを評価した。

（5）喘息増悪^＊8発現頻度［ 探索的評価項目 ］

FASにおいて、ゾレア投与期（0～24週）の喘息増悪発現頻度は0.92回／患者・年であり、ベースラインの2.99回／患者・年に比べて有意に減少した（p<0.001、Wilcoxon符号付き順位検定）。

Wilcoxon 符号付き順位検定（ベースラインとの比較）（n=38）

＊8 本試験における喘息増悪の判定基準：吸入ステロイド薬の維持用量からの倍増を3 日間以上必要とする、又は全身性ステロイド薬による治療を必要とする喘息症状の悪化。

（6）喘息増悪^＊9による入院［ 探索的評価項目 ］

FASにおいて、ゾレア投与期（0～24週）の喘息増悪による入院は0.29回／患者・年であり、ベースラインの1.33回／患者・年に比べて有意に減少した（p<0.001、Wilcoxon符号付き順位検定）。

Wilcoxon 符号付き順位検定（ベースラインとの比較）（n=38）

＊9 本試験における喘息増悪の判定基準：吸入ステロイド薬の維持用量からの倍増を3日間以上必要とする、又は全身性ステロイド薬による治療を必要とする喘息症状の悪化。

（7）安全性

本試験の安全性解析対象集団における副作用は26.3％（10/38例）に認められた。主なものは、頭痛4例（10.5%）、注射部位疼痛3例（7.9%）、注射部位紅斑、注射部位腫脹、蕁麻疹各2例（5.3%）であった。重篤な副作用は2例（5.3%：喘息増悪と蕁麻疹）に認められた。また、投与中止例及び死亡例は報告されなかった。