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ORION-1^1、2）

プラセボ対照二重盲検ランダム化並行群間比較試験

1）社内資料：海外第Ⅱ相試験（ORION-1）（CTD2.7.6-4.1.5）［20230061］［承認時評価資料］
2）Ray KK, et al. N Engl J Med. 2017; 376（15）: 1430-1440［20230044］
［利益相反］本研究はノバルティスから資金提供を受けた。著者にノバルティスから講演料、コンサルタント料等の支援を受領した者が含まれる。

試験概要

目的

ASCVDの既往又はASCVDと同等のリスクを有するLDL-C高値の患者を対象に、レクビオを皮下投与したときの有効性、安全性、及び忍容性を評価する。

試験デザイン

多施設共同、第Ⅱ相、プラセボ対照、二重盲検、ランダム化、並行群間比較試験

対象

ASCVDの既往又はASCVDと同等のリスクを有するLDL-Cが高値の患者

症例数

ランダム化例数：501例
【1回投与】253例（プラセボ群65例、レクビオ200mg群60例、300mg群62例、500mg群66例）
【2回投与】248例（プラセボ群62例、レクビオ100mg群62例、200mg群63例、300mg群61例）
ITT集団^※1：501例 内訳はランダム化例数と同じ
mITT集団^※2：483例
【1回投与】244例（プラセボ群64例、レクビオ200mg群60例、300mg群60例、500mg群60例）
【2回投与】239例（プラセボ群61例、レクビオ100mg群59例、200mg群60例、300mg群59例）
安全性解析対象集団（SAF）^※3：497例
【1回投与】251例（プラセボ群65例、レクビオ200mg群60例、300mg群61例、500mg群65例）
【2回投与】246例（プラセボ群62例、レクビオ100mg群61例、200mg群62例、300mg群61例）
※1 ランダム化されたすべての被験者。
※2 ランダム化され、治験薬を1回以上投与され、ベースラインとDay180のLDL-C測定値を有するすべての被験者。
※3 治験薬を1回以上投与されたすべての被験者。

主な選択基準

• 18歳以上の男女の患者。
• ASCVDの既往又はASCVDと同等のリスク［症候性の動脈硬化性心疾患、2型糖尿病、家族性高コレステロール血症、若しくはフラミンガムリスクスコア又は同等のもので評価した心血管イベントの10年リスクが20%以上（LDL-C目標値が100mg/dL未満）］を有する患者。
• スクリーニング時のLDL-Cが、ASCVDの既往を有する患者の場合は1.8mmol/L（70mg/dL）以上、ASCVDと同等のリスクを有する患者の場合は2.6mmol/L（100mg/dL）以上。
• スクリーニング時の空腹時トリグリセリドが4.52mmol/L（400mg/dL）未満の患者。
• 各治験実施医療機関の標準的な臨床的方法で算出されたeGFRが30mL/分を超える患者。
• スタチンを使用中の患者の場合は、スタチンを最大耐用量（治験担当医師の判断）で使用していなければならない。
• 脂質低下剤を使用中の患者の場合は、その用量がスクリーニングの30日以上前から一定であり、試験参加期間中は薬剤変更及び用量変更の予定がない。

主な除外基準

スクリーニング前90日以内に抗PCSK9抗体による治療を受けた患者。

投与方法

被験者をプラセボ又はレクビオ200mg1回投与、300mg1回投与、500mg1回投与、100mg2回投与、200mg2回投与、又は300mg2回投与のいずれかにランダム化し、1回投与はDay1に、2回投与はDay1及び90に治験薬を皮下投与した。

主要評価項目

Day180のLDL-Cのベースラインからの変化率

副次評価項目

• Day14、30、60、90、120、150、210のLDL-Cのベースラインからの変化率
• レクビオの安全性及び忍容性 等

解析計画

【主要評価項目】

主要評価項目はmITT集団を解析対象集団とした。
Day180のLDL-Cのベースラインからの変化率の平均値（標準偏差）を示した。反復測定線形効果モデルを用いて変化率の最小二乗平均値を算出した。モデルには、投与群、ベースラインのLDL-C値、評価時点、及び投与群と評価時点との交互作用を含めた。2標本t検定のp値を用い、レクビオ各群とプラセボ群の最小二乗平均値の差を比較した。
2標本t検定でレクビオの各群のプラセボ群に対する優越性を検定した。6つの投与レジメンの多重比較を調整するため、Dunnett多重t検定法を適用した。

主要評価項目の結果

Day180のLDL-Cのベースラインからの変化率（最小二乗平均値）は、プラセボ群で1.8%、レクビオ300mg群で-52.6%であった。群間差（レクビオ300mg群-プラセボ群）は-54.5%［95％CI：-62.1, -46.8］であり、プラセボ群と比較してレクビオ300mg群で有意に低下した（p<0.0001、Dunnettの検定）。

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ORION-3^3、4）

心血管リスクが高いLDL-C高値の患者にレクビオを長期継続投与したときの有効性及び安全性を評価する試験

3）社内資料：海外第Ⅱ相試験（ORION-3）（CTD2.7.6-4.1.7）［20230065］［承認時参考資料］（承認時に評価された資料）
4）Ray KK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2023; 11（2）: 109-119［20230046］
［利益相反］本研究はノバルティスから資金提供を受けた。著者のうち5名は論文投稿時にノバルティスの社員であった。
その他にノバルティスから講演料、コンサルタント料等の支援を受領した者が含まれる。

試験概要

目的

ORION-1を完了した患者を対象に、レクビオ300mgを皮下投与したときの長期間の有効性、安全性を評価する。

試験デザイン

多施設共同、第Ⅱ相、非盲検、長期継続投与試験

対象

ORION-1を完了した患者

症例数

登録例数、ITT集団^※1：いずれも382例（グループ1：290例、グループ2：92例）
modified ITT（mITT）集団^※2：365例（グループ1：277例、グループ2：88例）
安全性解析対象集団（SAF）^※3：374例（グループ1：284例、グループ2：90例）
※1 本試験に組み入れたすべての被験者。
※2 治験薬を1回以上投与され、ORION-3ベースラインとDay210のLDL-C測定値を有するすべての被験者。
※3 治験薬を1回以上投与されたすべての被験者。患者背景はSAF（グループ1：284例、グループ2：90例）を対象に示した。安全性の評価の対象（SAF）はグループ1の284例及びグループ2の90例のうちDay360にレクビオに切り替えた87例とした。

主な選択基準

• ORION-1を完了し、レクビオ及びエボロクマブの投与が禁忌に該当しない患者。
• 自己注射が可能な患者。

主な除外基準

試験登録前90日以内に抗PCSK9抗体による治療を受けた患者。

投与方法

ORION-1でレクビオを投与された被験者をグループ1とし、試験期間を通してレクビオ300mgを皮下投与した。ORION-1でプラセボを投与された被験者をグループ2とし、最初の1年間はエボロクマブ140mgを皮下投与（Day1は治験担当医師による投与、以降はDay336まで自己投与）し、2年目以降はレクビオ300mgを皮下投与した。エボロクマブからレクビオへの切り替えは、以下の2つの方法のいずれかにランダムに割り付けた。

● Transition 1（段階的投与）：	Day336にエボロクマブを最終投与（自己投与）し、Day360にレクビオの初回投与を受けた。
● Transition 2（同時投与）：	Day336にエボロクマブを自己投与し、Day360に治験担当医師によるエボロクマブの最終投与及びレクビオの初回投与を受けた。 基礎治療は抗PCSK9抗体を除く脂質低下剤とし、スタチンは最大耐用量を投与することとした。

主要評価項目

グループ1：Day210のLDL-CのORION-1ベースラインからの変化率

副次評価項目

● グループ1：	Day30、90、180、270、360、390、450、540、570、630、720、810、870～900、990、1080、1170、1260、1350、1440のLDL-CのORION-1ベースラインからの変化率
● グループ1：	レクビオの長期の安全性及び忍容性 等

探索的評価項目

● グループ2：	Day30、90、180、210、270、360、390、450、510、540、630、720、810、870～900、990、1080、1170、1260、1350、1440のLDL-CのORION-3ベースラインからの変化率
● グループ2：	Day360からDay720又は試験終了時来院までの安全性に対する治験薬切り替えの影響 等

解析計画

【主要評価項目】

LDL-Cの変化率の要約統計量及び平均値の95%CIを示した。
1標本t検定を用いてDay210のLDL-CのORION-1ベースラインからの変化率が0か0以外かを検定し、p値（両側検定）を示した。

【副次評価項目・探索的評価項目】

LDL-Cの変化率の要約統計量及び平均値の95%CIを示した。

主要評価項目の結果

グループ1におけるDay210のLDL-CのORION-1ベースラインからの変化率は-47.48％［95%CI：-50.69, -44.27］であり、ベースラインからの有意な低下を示した（p<0.0001、1標本t検定^＊）。
＊：有意差あり（両側p値<0.05）

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ORION-15^5）

心血管リスクが高いLDL-C高値の日本人患者にレクビオを投与したときの有効性及び安全性を評価する試験

5）社内資料：国内第Ⅱ相試験（ORION-15）（CTD2.7.6-4.1.4）［20230053］［承認時評価資料］

試験概要

目的

心血管リスクが高いLDL-C高値の日本人患者を対象に、レクビオを皮下投与したときの有効性、安全性、忍容性、及びPKを評価する。

試験デザイン

多施設共同、第Ⅱ相、プラセボ対照、二重盲検、ランダム化試験

対象

冠動脈疾患の既往を有する患者、冠動脈疾患の既往がない場合には日本動脈硬化学会、動脈硬化性疾患予防ガイドライン（JASガイドライン）2017年版により「高リスク」に分類される患者、又は家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体（HeFH）患者のうち、LDL-CがJASガイドライン2017年版の目標値よりも高値の日本人患者

症例数

ランダム化例数、最大の解析対象集団（FAS）^※1、安全性解析対象集団（SAF）^※2：いずれも312例（プラセボ群：57例、レクビオ100mg群：55例、レクビオ200mg群：101例、レクビオ300mg群：99例）
※1 ランダム化されたすべての被験者。 ※2 治験薬を1回以上投与されたすべての被験者。

主な選択基準

• 20歳以上の男女の患者。
• 冠動脈疾患の既往を有する患者、冠動脈疾患の既往がない場合にはJASガイドライン2017年版により「高リスク」に分類される（糖尿病、慢性腎臓病、非心原性脳梗塞、又は末梢動脈疾患を有する、あるいは吹田スコアにより高リスクに分類される）患者、又はJASガイドライン2017年版に基づきHeFHと診断された患者。
• JASガイドライン2017年版に従い、スクリーニング時のLDL-Cが以下に該当する患者。
  • 冠動脈疾患の既往があり、HeFH又は急性冠症候群を有する患者。又は、冠動脈疾患の既往があり、糖尿病を有し、なおかつ他の高リスク病態（非心原性脳梗塞、末梢動脈疾患、慢性腎臓病、メタボリックシンドローム、主要危険因子の重複、喫煙）も有する患者の場合：LDL-C≧70mg/dL
  • 冠動脈疾患の既往はあるが上記の高リスク病態はない患者又は冠動脈疾患の既往がないHeFH患者の場合：LDL-C≧100mg/dL
  • 「高リスク」に分類される患者の場合：LDL-C≧120mg/dL
• スクリーニング時の空腹時トリグリセリドが4.52mmol/L（400mg/dL）未満の患者。
• スクリーニング時に、日本人の糸球体濾過量（eGFR）推算式で算出されたeGFRが30mL/分/1.73m²を超える患者。
• スタチンを使用中の患者の場合は、スタチンを最大耐用量で使用していなければならない。最大耐用量とは、忍容できない有害事象が発現することなく、スタチンを定期的に使用できる最大用量と定義する。
• スタチンを使用中でない患者の場合は、少なくとも1種類のスタチンに不耐であったことが記録されていなければならない。
• 脂質低下剤を使用中の患者の場合は、その用量がスクリーニングの30日以上前から一定であり、Day180まで薬剤変更及び用量変更の予定がない。

主な除外基準

• スクリーニング前90日以内に抗PCSK9抗体による治療を受けた患者。
• LDLアフェレシス療法を必要とする患者。

投与方法

被験者を、プラセボ群、レクビオ100mg群、200mg群、300mg群にランダム化し、プラセボ又はレクビオ100mg、200mg、300mgをDay1、90及び270に皮下投与した。基礎治療は抗PCSK9抗体を除く脂質低下剤とし、スタチンは最大耐用量を投与することとした。主要評価項目の評価時点であるDay180まで基礎治療の用法及び用量を一定とすることとした。

主要評価項目

Day180のLDL-Cのベースラインからの変化率

副次評価項目

【主な副次評価項目】

• Day180のPCSK9のベースラインからの変化率
• Day180のLDL-Cのベースラインからの絶対変化量

【その他の副次評価項目】

• Day14、30、60、90、104、120、150のLDL-Cのベースラインからの変化率
• Day180時点のJASガイドライン2017年版により心血管リスクレベル別に規定されたLDL-C管理目標値を達成した被験者の割合
• 事後解析：Day180時点のJASガイドライン2022年版により心血管リスクレベル別に規定されたLDL-C管理目標値を達成した被験者の割合（JASガイドライン2022年版で脂質管理目標値が改訂されたことを受け、心血管リスクレベル別に規定されたLDL-C管理目標値を達成した被験者の割合の事後解析を行い、評価資料の一部として提出した）
• レクビオの安全性及び忍容性 等

探索的評価項目

Day210、270、300、360のLDL-Cのベースラインからの変化率 等

解析計画

【主要評価項目】

有効性の主要解析の解析対象集団はFASとし、以下の統計的仮説を検定した。

H0：μi-μ0 = 0（i = 1、2、3）vs. Ha：μi-μ0 < 0（i = 1、2、3の少なくともいずれか）

μ0：プラセボ群のベースラインからDay180までのLDL-Cの平均変化率

μ1、μ2、μ3：それぞれレクビオ100mg群、200mg群、300mg群のベースラインからDay180までのLDL-Cの平均変化率

投与群、評価時点、評価時点と投与群の交互作用、ベースライン時のスタチン又はその他の脂質低下剤の有無を固定効果、ベースラインのLDL-C値を共変量とした反復測定混合効果モデル（MMRM）を主要解析モデルとして使用した。

仮説検定の有意水準は、片側0.025とした。全体の第一種の過誤率をコントロールするため、上記の統計的モデルに対してDunnett型検定（ワンステップ）を使用して調整後p値を示した。

レクビオ群とプラセボ群との差に関する点推定値及び95%CIも提示した。また、多重性の調整前及び調整後のp値も示した。欠測データの発生がMARであると仮定し、MMRMで解析した。

主要目的［Day180のLDL-C値を指標として、異なる用量（100mg、200mg、300mg）のレクビオのプラセボに対する優越性を検証すること］は、帰無仮説が棄却された場合に達成されたものとみなすこととした。

主要評価項目（検証的な解析結果）の結果

Day180のLDL-Cのベースラインからの変化率（最小二乗平均値）は、プラセボ群で9.0%、レクビオ300mg群で-56.3%であった。
群間差（レクビオ300mg群-プラセボ群）は-65.3%［95％CI：-72.0, -58.6］であり、プラセボ群と比較してレクビオ300mg群で有意に低下し、優越性が検証された（p<0.0001、Dunnettの検定）。