海外第Ⅲ相試験（KITE：B2302試験）
有効性

（1）最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量
（主要評価項目：52週、その他の副次評価項目：100週、各評価時点）

52週の最高矯正視力スコア^※1のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群10.6文字、アフリベルセプト2mg群9.4文字でした。投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95%信頼区間）は1.2（－0.6、3.1）文字と95％信頼区間の下限が非劣性マージンの－4文字を上回ったことから、ベオビュ6mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されました（片側p＜0.001、ANOVA^※2）。

※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
※3 片側

100週の最高矯正視力スコア^※1のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群10.9文字、アフリベルセプト2mg群8.4文字でした。投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95%信頼区間）は2.6（0.2、4.9）文字でした。

※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした

（2）最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量
〔最も重要な副次評価項目：40～52週の平均値（非劣性）、その他の副次評価項目：40～52週の平均値（優越性）、4～52週、20～52週、28～52週及び88～100週の平均値〕

40～52週の最高矯正視力スコア^※1のベースラインからの平均変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群10.3文字、アフリベルセプト2mg群9.4文字でした。投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は0.9（－0.9、2.6）文字と95％信頼区間の下限が非劣性マージンの－4文字を上回ったことから、ベオビュ6mg群のアフリベルセプト2mg群に対する非劣性が検証されました（片側p＜0.001、ANOVA^※2）が、優越性は検証されませんでした（片側p=0.164、ANOVA^※2）。

その他の副次評価項目である優越性検定はKITE試験のみ実施。片側有意水準0.025として検定
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
※3 片側

4～52週、20～52週及び28～52週の最高矯正視力スコア^※1のベースラインからの平均変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群9.1文字、10.1文字及び10.1文字、アフリベルセプト2mg群8.4文字、9.3文字及び9.4文字で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）はそれぞれ0.8（－0.6、2.1）文字、0.8（－0.9、2.4）文字及び0.8（－0.9、2.5）文字でした。
88～100週の最高矯正視力スコア^※1のベースラインからの平均変化量（最小二乗平均値）はベオビュ6mg群10.8文字、アフリベルセプト2mg群8.7文字でした。

※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした

（3）ベースラインからの最高矯正視力スコアの増加が15文字以上、または84文字以上の患者の割合
（その他の副次評価項目：52週及び100週）

52週のベースラインからの最高矯正視力スコア^※1の増加が15文字以上、または84文字以上の患者の割合は、ベオビュ6mg群46.8％、アフリベルセプト2mg群37.2％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は9.6（－0.4、20.2）％でした。
ベースラインからの最高矯正視力スコアの増加が15文字以上、または84文字以上を初回達成するまでの期間の中央値（95％信頼区間）は、ベオビュ6mg群24.1（18.1、31.4）週、アフリベルセプト2mg群20.1（18.1、25.1）週でした。
また、100週のベースラインからの最高矯正視力スコア^※1の増加が15文字以上、または84文字以上の患者の割合は、ベオビュ6mg群49.7％、アフリベルセプト2mg群37.6％でした。

95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした

（4）ベースラインからの最高矯正視力スコアの減少が15文字以上の患者の割合
（その他の副次評価項目：52週）

52週のベースラインからの最高矯正視力スコア^※1の減少が15文字以上の患者の割合は、ベオビュ6mg群1.1％、アフリベルセプト2mg群1.8％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－0.7（－3.2、1.6）％でした。

95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの最高矯正視力区分（≦65文字、＞65文字）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした

（5）投与継続状況

1）試験開始から12週間隔投与を維持した患者の割合（重要な副次評価項目：52週^※、その他の副次評価項目：100週^※）

ベオビュ6mg群で試験開始から12週間隔投与を維持した患者の割合は、52週^※で50.3%、100週^※で36.8％でした。

※52週前最後の疾患活動性評価時点である48週まで12週間隔投与を継続した患者の割合と、100週前最後の疾患活動性評価時点である96週まで12週間隔投与を継続した患者の割合をKaplan-Meier法を用いて推定

2）導入期直後から12週間隔投与を維持した患者の割合（重要な副次評価項目：52週^※、その他の副次評価項目：100週^※）

ベオビュ6mg群で導入期直後から12週間隔投与を維持した患者の割合は、52週^※で95.1%、100週^※で69.6％でした。

※52週前最後の疾患活動性評価時点である48週まで12週間隔投与を継続した患者の割合と、100週前最後の疾患活動性評価時点である96週まで12週間隔投与を継続した患者の割合をKaplan-Meier法を用いて推定

（6）32週で疾患活動性を示した患者の割合
（その他の副次評価項目：32週）

32週で疾患活動性を示した患者の割合は、ベオビュ6mg群24.2％（40/165例）、アフリベルセプト2mg群39.8％（66/166例）で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－15.7（－25.6、－6.0）％でした。

95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした

（7）中心窩網膜厚のベースラインからの変化量
（その他の副次評価項目：40～52週の平均値及び100週、各評価時点）

40～52週の中心窩網膜厚^※1のベースラインからの平均変化量（最小二乗平均値）は、ベオビュ6mg群－187.1μｍ、アフリベルセプト2mg群－157.7μｍでした。投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－29.4（－48.6、－10.2）μｍで有意差が認められ、アフリベルセプト2mg群に対するベオビュ6mg群の優越性が検証されました（片側p=0.001、ANOVA^※2）。
また、100週の中心窩網膜厚^※1のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、ベオビュ6mg群－202μｍ、アフリベルセプト2mg群－173μｍで、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－29（－52、－7）μｍでした。

優越性検定はKITE試験のみ実施。片側有意水準0.025として検定
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの中心窩網膜厚区分（＜450μm、≧450～＜650μm、≧650μm）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
※3 片側

中心窩網膜厚^※1のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は以下のように推移しました。

※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの中心窩網膜厚区分（＜450μm、≧450～＜650μm、≧650μm）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした

（8）中心窩網膜厚が280μｍ未満の患者の割合
（その他の副次評価項目：32週、52週及び100週）

32週の中心窩網膜厚が280μｍ未満の患者^※1の割合は、ベオビュ6mg群48.0％、アフリベルセプト2mg群30.6％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は17.4（7.7、27.0）％でした。
52週の中心窩網膜厚が280μｍ未満の患者^※1の割合は、ベオビュ6mg群57.5％、アフリベルセプト2mg群41.4％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は16.3（5.7、25.9）％でした。
100週の中心窩網膜厚が280μm未満の患者の割合は、ベオビュ6mg群62.0％、アフリベルセプト2mg群47.0％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は14.7（4.2、24.9）％でした。

※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインの中心窩網膜厚区分（＜450μm、≧450～＜650μm、≧650μm）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした

（9）病変部の形態学的変化

1）IRFまたはSRFが認められた患者の割合（その他の副次評価項目：32週、52週及び100週、各評価時点）

32週のIRFまたはSRFが認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群68.7％（123/179例）、アフリベルセプト2mg群76.8％（139/181例）で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－8.0（－17.5、1.6）％でした。
52週のIRFまたはSRFが認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群54.2％（97/179例）、アフリベルセプト2mg群72.9％（132/181例）で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－18.4（－28.5、－8.3）％でした。
100週のRFまたはSRFが認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群40.8％、アフリベルセプト2mg群56.9％で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－16.2（－26.4、－5.9）％でした。

95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
副次評価項目（40～52週の最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量）でベオビュ6mg群のアフリベルセプト2mg群に対する優越性が検証されなかったため、優越性検定は実施しなかった
※ ベースラインのIRFまたはSRFの有無、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）

IRFまたはSRFが認められた患者^※1の割合は以下のように推移しました。

95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※1 欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）
※2 ベースラインのIRFまたはSRFの有無、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした

2）血管漏出が認められた患者の割合（その他の副次評価項目：52週）

52週の血管漏出が認められた患者の割合は、ベオビュ6mg群54.7％（98/179例）、アフリベルセプト2mg群79.4％（143/180例）で、投与群間差（ベオビュ6mg群－アフリベルセプト2mg群）（95％信頼区間）は－25.4（－34.4、－16.3）％でした。

95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの血管漏出の有無、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）

（10）【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度

1）【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度が低下した患者の割合
（その他の副次評価項目：28週、52週及び100週）

28週、52週及び100週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから2段階以上低下した患者の割合は、ベオビュ6mg群25.0％（44/176例）、29.0％（51/176例）及び35.8％（例数について論文中に記載はありませんでした）であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では20.9％（37/177例）、27.7％（49/177例）及び31.1％（例数について論文中に記載はありませんでした）でした。
28週、52週及び100週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから3段階以上低下した患者の割合は、ベオビュ6mg群で13.1％（23/176例）、14.8％（26/176例）及び21.0％（例数について論文中に記載はありませんでした）であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では11.3％（20/177例）、15.3％（27/177例）及び16.9％（例数について論文中に記載はありませんでした）でした。

95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分（≦4、≧5）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）

2）【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度が上昇した患者の割合
（その他の副次評価項目：28週及び52週）

28週及び52週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから2段階以上上昇した患者の割合は、ベオビュ6mg群で2.3％（4/176例）及び1.7％（3/176例）であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では0.6％（1/177例）及び1.1％（2/177例）でした。
28週及び52週の糖尿病網膜症重症度がベースラインから3段階以上上昇した患者の割合は、ベオビュ6mg群でいずれも0.6％（1/176例）であったのに対し、アフリベルセプト2mg群ではいずれも0.0％（0/177例）でした。

95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分（≦4、≧5）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）

3）【参考情報】ETDRS糖尿病網膜症重症度スコア61以上の増殖糖尿病網膜症に進行した患者の割合（その他の副次評価項目：52週）

52週の糖尿病網膜症重症度スコア61以上の増殖糖尿病網膜症に進行した患者の割合は、ベオビュ6mg群で0.6％（1/163例）であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では0.0％（0/162例）でした。

95％信頼区間はブートストラップ法を用いて算出した
※ ベースラインの糖尿病網膜症重症度区分（≦4、≧5）、年齢区分（＜65歳、≧65歳）、投与群を固定効果とした
欠測値はLOCF法を用いて補完（他の糖尿病黄斑浮腫治療へ切替え後のデータは打切りとみなし、他治療への切替え直前の実測値で補完）

（11）【参考情報】視機能関連QOL調査票（VFQ-25）の合計スコアのベースラインからの変化量
（その他の副次評価項目：28週及び52週）

28週及び52週のVFQ-25合計スコア^注）のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、ベオビュ6mg群で5.9及び9.1であったのに対し、アフリベルセプト2mg群では6.1及び6.5でした。

※ 投与群を固定効果、対応するベースライン値を共変量とした
注） 12項目（全体的健康感、全体の見え方、眼の痛み、近見視力による行動、遠見視力による行動、見え方による社会生活機能、見え方による心の健康、見え方による役割制限、見え方による自立、運転、色覚及び周辺視力）に関する25種類の質問で構成される調査票。総合的な視機能を示す合計スコアは0から100の範囲で、スコアが高いほど視覚機能が良好。