臨床成績

海外第Ⅰ/Ⅱ相試験：Erasmus MC試験（海外データ）^1）

1）承認時評価資料：海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（Erasmus MC試験）

患者背景

年齢、BMIは平均値±標準偏差、初回のNET診断／転移診断から登録までの期間は中央値（最小値, 最大値）、その他は例数で示した。［　］内は例数が異なる場合に、該当する例数を記載した。
BMI：体格指数
a）インジウムペンテトレオチド（¹¹¹In）腫瘍集積スコア（Krenning’s scale）

Kwekkeboom DJ, et al. J Clin Oncol. 2005; 23（12）: 2754-2762.

主要評価項目：客観的奏効率（ORR）

FAS全体におけるORRは42.7%（247/578例）でした。腫瘍タイプ別のORRは、膵NET63.9%（108/169例）、前腸NET58.3%（7/12例）、中腸NET 32.1%（70/218例）、後腸NET46.2%（6/13例）、肺NET33.3%（7/21例）、原発不明NET42.0%（37/88例）、パラガングリオーマ16.7%（3/18例）、甲状腺癌15.0%（3/20例）、その他の腫瘍31.6%（6/19例）でした。

ORR［全体、腫瘍タイプ別（サブグループ解析）］（FAS）

［　］：95%信頼区間（CI）
ORRはCR＋PRの患者の割合とした。CR：完全奏効、PR：部分奏効

副次評価項目：無増悪生存期間（PFS）

FAS全体におけるPFSイベントは350件認められました。PFS中央値は全体で26.7ヵ月であり、腫瘍タイプ別では、膵NET30.3ヵ月、前腸NET43.9ヵ月、中腸NET27.4ヵ月、後腸NET29.4ヵ月、肺NET18.4ヵ月、原発不明NET29.1ヵ月、パラガングリオーマ50.8ヵ月、甲状腺癌9.7ヵ月、その他の腫瘍13.2ヵ月でした。

PFS［全体、腫瘍タイプ別（サブグループ解析）］（FAS）

PFSは、初回治療から客観的増悪又は死因を問わない死亡までの期間とし、Kaplan-Meier法を用いて推定した。
CI：信頼区間

副次評価項目：全生存期間（OS）

FAS全体におけるOSイベントは273件認められました。OS中央値は全体で60.1ヵ月であり、腫瘍タイプ別では、膵NET66.4ヵ月、中腸NET55.6ヵ月、肺NET50.6ヵ月、原発不明NET53.2ヵ月、甲状腺癌43.1ヵ月、その他の腫瘍29.0ヵ月でした。なお、前腸NET、後腸NET及びパラガングリオーマではOS中央値は未到達でした。

OS［全体、腫瘍タイプ別（サブグループ解析）］（FAS）

OSは、初回の治療日から死亡日まで、もしくは追跡不能となった被験者の最終観察日までの期間から、Kaplan-Meier法を用いて算出した。
CI：信頼区間

副次評価項目：機能性膵NETと非機能性膵NETの有効性の比較

膵NETの被験者（オランダ人のみ）を機能性と非機能性の2つのサブタイプに分類して比較したORRは、それぞれ75.0%及び58.4%でありPFS中央値はそれぞれ32.7ヵ月及び30.3ヵ月でした。

機能性膵NETと非機能性膵NETの有効性の比較（サブグループ解析）（オランダ人）

症例報告書/データベースから血管作動性腸管ぺプチド（VIP）オーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、ソマトスタチノーマ及びインスリノーマ等の膵NETの症状を有する被験者を機能性膵NETとして分類した。
a）ORRはCR＋PRの患者の割合とした。
b）Kaplan-Meier法を用いて推定した。
※FDAと協議の上でオランダ人のみを有効解析対象とされた。
　海外では上記のデータで承認されており、本邦の承認審査においてもオランダ人のみのデータで評価されている。
ORR：客観的奏効率、PFS：無増悪生存期間、OS：全生存期間、CR：完全奏効、PR：部分奏効、SD：安定、PD：進行、ND：未確定、CI：信頼区間

安全性（SAF n=1214）

・重篤な有害事象

重篤な有害事象は、治験治療下で1214例中626例（51.6%）に認められました。発現頻度が1%以上の重篤な有害事象は、汎血球減少症^a）97例（8.0%）、下痢57例（4.7%）、死亡55例（4.5%）、腹痛54例（4.4%）、貧血49例（4.0%）、嘔吐46例（3.8%）、発熱40例（3.3%）、悪心39例（3.2%）、血小板減少症37例（3.0%）、脱水31例（2.6%）、倦怠感30例（2.5%）、呼吸困難28例（2.3%）、便秘26例（2.1%）、肺炎25例（2.1%）、痛み、胆嚢摘出術各20例（1.6%）、腹水、腹腔ドレナージ各19例（1.6%）、骨髄異形成症候群17例（1.4%）、輸血15例（1.2%）、腸閉塞、低血圧各14例（1.2%）、高カルシウム血症、体重減少、ステント留置、上腹部痛各13例（1.1%）、イレウス、心不全、腎不全、中枢神経系への転移各12例（1.0%）でした。
本試験は、治験の中止を伴う有害事象は評価されませんでした。

・死亡例

本試験において、ルテチウムオキソドトレオチド（¹⁷⁷Lu）最終投与後30日以内に死亡した被験者は22例（1.8%）でしたが、いずれも治験治療との因果関係なしと判定されました。

a）汎血球減少症は、血小板数、赤血球数及び白血球数が同時に減少した場合に分類し、ヘモグロビン、白血球数及び血小板数のうち、1つでもGrade3又は4と判定された場合、治験治療下での重篤な有害事象/副作用と判定した。
※解析計画はSAF全体の解析であり、有害事象の発現例数及び発現率を記載すべきであるが、本試験においては該当データがない。ただし、海外では、SAFの重篤な有害事象、死亡例のデータで承認されており、本邦の承認審査においても上記のデータで評価されている。

安全性［特定の有害事象（9事象）の症状の有無（オランダ人 n=811）］

オランダ人の被験者（n=811）において特定の有害事象として定義した9事象（悪心、嘔吐、疼痛、脱毛、下痢、潮紅、口内炎、手足症候群、倦怠感）のうち、第1コース終了後に発現頻度が最も高かった事象は脱毛でした。脱毛の発現頻度は、ベースラインでは410例中37例（9.0%）、第1コース終了後には805例中298例（37.0%）、第2コース終了後には745例中278例（37.3%）、第3コース終了後には683例中250例（36.6%）、第4コース終了後には548例中128例（23.4%）に認められました。その後の追跡調査では、最終投与終了後3ヵ月では211例中20例（9.5%）となり、60ヵ月後では0%でした。
悪心及び嘔吐については、第1コース終了後が最も高頻度であり、それぞれ805例中176例（21.9%）と25例（3.1%）に認められました。第4コース終了後では548例中73例（13.3%）と17例（3.1%）であり、追跡調査では最終投与終了後3ヵ月では211例中18例（8.5%）と0例（0%）、60ヵ月後には両事象とも0%になりました。
観察期間中に最も頻度が高かった事象は疼痛でした。疼痛の発現頻度は、ベースラインでは410例中175例（42.7%）であり、第1コース終了後には805例中185例（23.0%）、第4コース終了後には548例中56例（10.2%）でした。その後の追跡調査では、最終投与終了後36ヵ月では46例中20例（43.5%）、60ヵ月後では10例中3例（30%）、66ヵ月後では6例中2例（33.3%）に認められました。

特定の有害事象（9事象）の症状の有無（オランダ人）