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PNHを理解する
PNHでは溶血、血栓症、骨髄不全が特徴的にみられます1,2。
発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は、PIG-A遺伝子変異によって引き起こされる、造血幹細胞の後天性クローン性障害です。この変異により、補体第二経路の制御にかかわるタンパク質CD55およびCD59が欠損し、活性化した補体による赤血球の破壊が亢進し、溶血が起こります1,2,3。
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溶血には血管内溶血（IVH）と血管外溶血（EVH）があります。 |
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IVHは、補体第二経路が過剰に活性化されることで惹起されます。PNH赤血球の表面に膜侵襲複合体（MAC）が形成され、赤血球が破壊されます3。 |
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EVHは、C3bフラグメントがPNH赤血球に沈着することで惹起されます。C3bフラグメントが沈着したPNH赤血球はマクロファージの標的となり、肝臓や脾臓で貪食され破壊されます3。 |
PNH患者さんの症状は多岐にわたります。
PNHは、制御不能となった補体の活性化が慢性的に続く状態を特徴とし、未治療のまま放置すると血栓症、肺高血圧症、慢性腎臓病（CKD）などの合併症を引き起こします2,4。
補体経路の関与するIVHとEVHの機序を理解することは、PNH患者さんの適切なサポートにつながります。
EVH：血管外溶血、Hb：ヘモグロビン、IVH：血管内溶血、PIG-A：phosphatidylinositol glycan class A
疾患のメカニズム
疾患の原因となる制御障害
PNHでは、補体制御因子CD55とCD59に欠損が生じ、赤血球が溶解しやすくなります2,3。
PNHでは、補体活性化経路の中でも第二経路が溶血の主な原因となります。第二経路では、活性化ループにおいてB因子とD因子の働きでC3転換酵素が形成され、結果としてIVHとEVHを引き起こします5,6。
第二経路上流（近位補体）を構成するC3、B因子、D因子を阻害することで、C3転換酵素の形成と活性化が阻害されると考えられており、このアプローチによりIVHとEVHの両方が抑制可能であることが示唆されています7,8,9。
終末補体経路でC5を阻害することでMAC（膜侵襲複合体）の形成が阻害され、IVHは抑制されますが、近位補体経路のC3bを介したオプソニン化が進み、EVHを起こす可能性があると考えられています1,10。
すべての溶血をコントロールし、その結果、Hb値を上昇させ正常化させることは、合理的なPNHの治療目標だと考えられます11。
PNHの影響
PNHにおける溶血の病態生理学は、これまで考えられていたよりも複雑であることがわかってきました12,13。
持続する溶血には複数の原因が考えられます。
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終末補体経路の不完全な遮断：IVHや潜在的なブレイクスルー溶血（薬物動態学的ブレイクスルー）を引き起こす可能性があります12。 |
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感染または炎症：ブレイクスルー溶血（薬力学的ブレイクスルー）を引き起こすことがあります12。 |
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EVH：終末補体経路のC5を阻害することで近位補体経路のC3bを介したオプソニン化が進むことで引き起こされる可能性があります1,10。 |
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骨髄不全：これも溶血に関与すると考えられています13。 |
溶血は治療中であっても続いている可能性があります1。
- 治療中の患者さんの中には、赤血球輸血を受けている患者さんもいます10,14。
まとめ
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近位補体阻害はIVHおよびEVHを制御します7,8,9。 |
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PNH患者さんで起こるIVHとEVHは、日常生活を障害する持続的な症状を引き起こす可能性があります1,2,11。 |
1. 保仙直毅ほか. 発作性夜間ヘモグロビン尿症診療の参照ガイド令和4年度改訂版
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本論文の著者にノバルティスの社員が含まれる。
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