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執筆・監修
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東海大学医学部
基盤診療学系病理診断学
教授中村 直哉 先生
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愛媛大学大学院医学系研究科
血液・免疫・感染症内科学
教授竹中 克斗 先生
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埼玉医科大学保健医療学部
臨床検査学科・医学部病理学
教授茅野 秀一 先生
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日本赤十字社愛知医療センター
名古屋第一病院病理部
顧問伊藤 雅文 先生
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KDP病理診断科クリニック
谷岡 書彦 先生
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静岡県立こども病院
病理診断科
科長岩淵 英人 先生
- 6名の骨髄病理のエキスパート(師範)が選ぶ24症例をもとに、骨髄増殖性腫瘍(MPN)および骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍(MDS/MPN)の各病型をクイズ形式でご紹介します。
- 解説では、各症例に即した病型ごとの形態的特徴やエキスパートによる最終診断までのプロセスをご覧いただくことができます。
- 今回は次の3症例です。
- 数年前から健診で赤血球増多を指摘されていて、最近頭痛を感じる80代 男性
- 数年前から健診で血小板増多を指摘されている50代 女性
- 健診で血小板増多を指摘された50代 男性
Question 1
80代 男性。数年前から健診で赤血球増多を指摘されていて、最近頭痛を感じるようになりました。患者PROFILEと病理所見を以下に示します。次のうち、本症例の病理診断として考えられるのはどの疾患でしょうか？
患者PROFILE
年齢・性別
80代 男性
現病歴
数年前から健診で赤血球増多を指摘されていた。
特に自覚症状はなかったが最近頭痛を感じるようになった。
身体所見
脾腫なし
血液検査
WBC 13,000/μL、Hb 20.6g/dL(RBC 1,012万μL)、Plt 55万/μL
-
病理所見(HE染色)
-
病理所見(CAE染色)
-
病理所見(鍍銀染色)
-
病理所見(CD71免疫染色)
生検された骨髄および骨髄クロット標本は十分量の良好な検体で、cellularity 80-100%の高度な過形成髄である。M/E＝3-4、造血3系統とも増加するpanmyelosisの像を示す。特に赤芽球は増殖が強く、血島形成は不明瞭となっている。巨核球は大型成熟細胞から小型のものまで多型性が目立つが、核濃染などの異型は目立たない。
成熟巨核球増多を認め、軽度の集簇(loose cluster)をみるが、稠密な集簇(dense cluster)形成はみられない。鍍銀染色では線維化はみられない。免疫染色では、CD61陽性巨核球は単核小型細胞から過分葉を呈する大型成熟細胞まで連続性に増加を認める。
-
1
真性多血症(PV)
-
2
原発性骨髄線維症前線維化期(prePMF)
-
3
本態性血小板血症(ET)
正解は
1真性多血症(PV)
解 説
鑑別すべき疾患
- 真性多血症
- 原発性骨髄線維症前線維化期
- 本態性血小板血症
鑑別診断のポイント
- 真性多血症(PV)：末梢血所見では赤血球の増加が前景にたち、ヘモグロビン値、ヘマトクリット値は上昇し、エリスロポエチン値は低下する。骨髄は常に過形成で造血3系統の増加がみられpanmyelosis(汎骨髄症)と呼ばれる。赤芽球系の増殖が目立つ。巨核球も増加するが大小さまざまで異型は目立たない。
- 原発性骨髄線維症前線維化期(prePMF)：末梢血所見では貧血があり、白血球数は増加し、LDH値は上昇することが多い。身体診察で脾腫を触れることも多い。骨髄は過形成で核の濃染やdense clusterなど異型が目立つ。MF-0またはMF-1の線維化をみるが膠原線維の出現はない。
- 本態性血小板血症(ET)：末梢血では血小板数の増加が持続的にみられる。骨髄は正形成から軽度の過形成で造血3系統いずれも確認できるが、ほぼ同程度の大きさの大型成熟巨核球が明らかに増加している。巨核球同士の間に他系統の細胞が介在する疎な集簇(loose cluster)がみられることもあるが密な集簇はない。核形態は過分葉核や鹿角状核(stag horn)、雲状核(cloud like)が有名であるがクロマチン増量は目立たず奇怪な印象はない。
-
病理所見(HE染色)
生検された骨髄は高度な過形成髄(cellularity 約90%)で、線維化はみられない。
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病理所見(CAE染色)
顆粒球系の陽性像を背景に陰性の赤芽球島形成も明瞭である。
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病理所見(鍍銀染色)
細網線維の増加は認められない。
-
病理所見(CD71免疫染色)
前赤芽球から正染性赤芽球まで陽性に染色されるCD71は、赤血球には陰性であるので赤芽球の同定に有用な染色である。ときに巨核球にも弱く発現することがある。
病理診断
真性多血症(PV)
真性多血症(PV)の診断基準
大項目3つすべてを満たすか、大項目1および2と小項目を満たしたときに真性多血症と診断する※。
※持続する絶対的赤血球増加(ヘモグロビン値：男性>18.5g/dL、女性>16.5g/dL、ヘマトクリット値：男性>55.5%、
女性>49.5%)と大項目3と小項目が存在する場合には、大項目2(骨髄生検)は必要でない。しかし、初期の骨髄線維症(最大20%までの症例でみられる)は骨髄生検の施行によってのみ検出が可能であり、この所見がみられる場合は、より急速に顕在性の骨髄線維症に進行することが予想可能となる(post-PV MF)。＊基準値の25%を超えるもの
Thiele J, Kvasnicka HM, Orazi A, Tefferi A, Birgegard G, Barbui T. Polycythaemia
vera. In: Steven H. Swerdlow et al.(eds) WHO Classification of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th Edition, Lyon, 2017, p.39-43.
Question 2
50代 女性。数年前から健診で血小板増多を指摘されています。患者PROFILEと病理所見を以下に示します。次のうち、本症例の病理診断として考えられるのはどの疾患でしょうか？
患者PROFILE
年齢・性別
50代 女性
現病歴
数年前から健診で血小板増多を指摘されていた。特に自覚症状はない。
身体所見
脾腫なし
血液検査
WBC 4,900/μL、N/L 60/30、Hb13.2 g/dL、Plt 113.3万/μL
-
病理所見(HE染色)
-
病理所見(HE染色)
-
病理所見(CAE-Giemsa染色)
-
病理所見(CD61免疫染色)
生検された骨髄および骨髄クロット標本は十分量の良好な検体で、cellularity 20-60%の軽度過形成髄である。M/E=3-4、巨核球は過分葉核を伴う大型成熟細胞の増加が観察される。赤芽球は血島形成が良好で異形成は明らかではない。顆粒球は分葉核球までの良好な分化を呈し、芽球の増加はみられない。好酸球や単球の増加はみられない。血小板凝集を伴い、異型の軽度な成熟巨核球増多を認め、軽度の集簇(loose cluster)をみるが、稠密な集簇(dense cluster)形成はみられない。鍍銀染色では線維化はみられない。免疫染色では、CD61陽性巨核球は単核小型細胞から過分葉を呈する大型成熟細胞まで連続性に増加を認める。CD61陽性血小板の凝集を認め、巨核球の陽性所見は細胞辺縁により強くみられる。
-
1
反応性巨核球増多症
-
2
本態性血小板血症(ET)
-
3
原発性骨髄線維症前線維化期(prePMF)
正解は
2本態性血小板血症(ET)
解 説
鑑別すべき疾患
- 反応性巨核球増多症
- 本態性血小板血症(ET)
- 原発性骨髄線維症前線維化期(prePMF)
鑑別診断のポイント
〈 反応性血小板増多症 VS 本態性血小板血症 〉
- 反応性血小板増多症では血球増多が一過性の場合が多く、持続的に血球増多を呈する場合は骨髄増殖性腫瘍をより考える。
- 反応性血小板増多症では巨核球増生の抑制がかかるため、幼若巨核球や小型細胞の増加はみられない。小型細胞から成熟細胞までの連続性のある巨核球増多は骨髄増殖性腫瘍をより考える。
〈 本態性血小板血症 VS 骨髄線維症前線維化期 〉
- ETは血小板単独増多であるが、prePMFは白血球増多、貧血を伴う場合がある。
- 脾腫はETよりprePMFで頻度、程度が高い。
- 線維化(>MF-1)はETではほとんどみられない。
- ETの巨核球は核の分葉が明瞭で過分葉核が特徴である。
- prePMFの巨核球は核異型の増加が目立ち、雲状核(cloud like)を呈する成熟細胞が特徴的である。
- 巨核球の稠密な集簇(dense cluster)は、prePMFに特徴的所見である。
-
病理所見(HE染色)
生検された骨髄はほぼ正形成髄(cellularity 40%)で、線維化はみられない。
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病理所見(HE染色)
血小板凝集(➡)を伴い、細胞質の広い核の分葉傾向の明瞭な大型成熟巨核球の増加を認める。
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病理所見(CAE-Giemsa染色)
分葉核球までの良好な分化を呈する顆粒球の相対的過形成(M/E＝4-5)で、芽球の増加はみられない。赤芽球の血島形成(➡)を認め、造血細胞の異形成はみられない。
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病理所見(CD61免疫染色)
巨核芽球から血小板まで陽性に染色されるCD61は、巨核球の同定に有用な染色である。細胞辺縁により強い陽性所見を呈する巨核球の増加を認める。小型細胞から分葉核を有する大型細胞までの増加を認める。
病理診断
本態性血小板血症(ET)
本態性血小板血症の診断基準
大項目を4つすべて満たすか、大項目❶-❸すべてと小項目を満たす。
本態性血小板血症における遺伝子検索
MPNでは遺伝子検索が重要である。BCR-ABL1異常をもつCMLの除外が必要で、JAK2、MPLのミスセンス変異、CALRのフレームシフト変異がMPNのドライバー変異と考えられ、それらが診断基準に組み込まれている。JAK2、CALR、MPL変異はそれぞれ相互排他的であり、JAK2V617F変異が50-60%、CALR変異が30%、MPL W5151K/L変異が3%の割合でみられる。
Thiele J, Tefferi A, Kvasnicka HM, Gisslinger H, Orazi A, Barbui T, Gianelli U.
Essential thrombocythaemia. In: Steven H. Swerdlow et al. (eds) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th Edition, Lyon, 2017, p.50-53.
本態性血小板血症の概要
本態性血小板血症(ET)は、造血幹細胞の異常により生じる巨核球の過形成により、血小板過剰産生を呈する骨髄増殖性腫瘍である。
MPNの中では比較的予後良好であり、血栓症や出血の合併症が重要である。血栓症は微小血管血栓形成に伴う頭痛、めまい、肢端紅痛症や、大血管血栓病変による脳梗塞、心筋梗塞があり、静脈血栓症より動脈血栓症の頻度が高い。血小板数が著しく高い場合には、出血のリスクが高いが、一般的には血栓症が出血より合併しやすい。
本態性血小板血症の臨床経過、疾患進行
合併症である血栓症は、経過中に8-30.7%でみられ、出血症状は4.1-13.6%でみられる。
一部の症例では線維化(post-ET MF)や芽球増多を呈しAMLへ進行する。
Tefferi A et al. Semin Thromb Hemost.2007; 33: 313-320.
本態性血小板血症の疾患進行
Wolanskyj AP et al. Mayo Clin Proc. 2006; 81: 159-166.
Question 3
50代 男性。以前より健診にて血小板増多を指摘されています。患者PROFILEと病理所見を以下に示します。また、JAK2、CALR、MPLの変異検索を行ったところ、JAK2 V617F、JAK2 exon12、CALR変異は認められませんでした。MPL遺伝子では、W515変異がありsanger sequenceにより、まれなW515R変異が確認されました。
次のうち、本症例の病理診断として考えられるのはどの疾患でしょうか？
患者PROFILE
年齢・性別
50代 男性
現病歴
自覚症状なし。30歳ごろより健診で血小板増多を指摘される。57歳時、血小板110万/μL、低用量アスピリン投与を受ける。胃ポリープの精査目的で当院消化器科、血液内科を受診。
身体所見
肝脾腫なし
血液検査
Hb 14.2g/dL、RBC 476万/μL、Ht 42.5%、MCV 89.3fL、MCHC 33.4g/dL、
WBC 5,700/μL、Plt 105万/μL、LDH 229U/L
-
病理所見(CAE-Giemsa染色)
-
病理所見(CAE-Giemsa染色)
-
病理所見(CAE-Giemsa染色)
-
病理所見(CAE-Giemsa染色)
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病理所見(CD42b免疫染色)
Uneven cellularity。20-40%のcellularityで正形成から軽度の低形成髄。赤芽球血島は小型だが明瞭。M/E=3.0。芽球増加なく、各成熟段階の顆粒球系細胞を認める。巨核球(Mgk)は67/mm2、大型成熟巨核球がほとんどで鹿角様など複雑な形態の大型異型核をもつ細胞が認められる。中～小型で単核のMgkや分離単核のMgkも少数認められる。線維化はみられない。3系統造血細胞の10%を超える明瞭な異形成は指摘できないが、上記Mgkの形態異常に加えて、末梢血で大型血小板、骨髄球系細胞の顆粒消失など軽度の異形成像がある。
-
1
本態性血小板血症(ET)
-
2
反応性巨核球増多症
-
3
原発性骨髄線維症前線維化期(prePMF)
正解は
1本態性血小板血症(ET)
解 説
鑑別すべき疾患
- Essential thrombocythemia (ET)
- その他のMPN(除外)
鑑別診断のポイント
軽度の造血細胞異形成がみられるが骨髄像によりMPN型の巨核球増多、血小板増多が主な異常として確認された。ETの骨髄像では正形成髄から軽度低形成髄であることが多く、本例の骨髄所見は一致している。JAK2、CALR、MPLの変異検索を行った。
JAK2 V617F、JAK2 exon12、CALR変異は認められなかった。MPL遺伝子では、W515変異がありsanger sequenceにより、まれなW515R変異が確認された。
核型ではt(1;22)(q10;q10)転座が検出された。転座の意義は不明である。
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病理所見(CAE-Giemsa染色)
不均一な細胞/脂肪比(uneven cellular marrow)、20-40% cellularityで正形成髄から軽度低形成髄。
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病理所見(CAE-Giemsa染色)
分葉した異型核をもち、細胞質の豊かな大型成熟巨核球の増加、集蔟がある。
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病理所見(CAE-Giemsa染色)
小型の赤芽球血島が散在。顆粒球系細胞は未熟から分葉核細胞までの各成熟段階を認め、芽球増加はみられない。M/E=3。
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病理所見(CAE-Giemsa染色)
低分葉核や分離核のみられる異形成巨核球が出現している。
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病理所見(CD42b免疫染色)
血小板凝集を認める。巨核球は増加し、大型巨核球の他、小型で低分葉の巨核球が少数混在している。巨核球細胞辺縁はCD42bが強く染まり、血小板産生能はよく保たれている。
病理診断
Essential thrombocythemia with
MPL W515R mutation and t(1;22)(q10;q10)