骨髄増殖性腫瘍(MPN)における遺伝子検査

MPNでは遺伝子検査が重要である。まずBCR-ABL1陽性のCMLとBCR-ABL1陰性のMPNに大別するアプローチが実際的である。BCR-ABL1はCMLを定義する重要な遺伝子異常であるが、診断時に慢性期(chronic phase、CP)、移行期(accelerated phase、AP)、急性転化期(blastic phase、BP)のどの相にあるかで病理像が大きく異なるので注意を要する。

慢性骨髄性白血病の概要

慢性骨髄性白血病(CML)は、造血幹細胞の異常により、顆粒球系細胞の過剰増殖を呈する骨髄増殖性腫瘍である。BCR-ABL1の作用をブロックするチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)が治療に用いられるようになり予後は改善し、現在では全生存率(OS)は一般人と変わらない。

Bower H et al. J Clin Oncol. 2016; 34: 2851-2857.

慢性骨髄性白血病治療後の細胞遺伝学的完全寛解と相関する骨髄所見

TKI治療後の骨髄像の変化にはsea blue histiocytesの出現、リンパ球浸潤巣の形成、赤芽球の過形成、骨髄低形成などがある。巨核球形態および細胞密度の正常化所見は細胞遺伝学的寛解と高く相関する。

Srinivas BH et al. Indian J Hematol Blood Transfus. 2012; 28: 162-169.

CMLの遺伝子検査

CMLは、9番染色体長腕に座位するABL1遺伝子と、22番染色体長腕に座位するBCR遺伝子の相互転座t(9;22)(q34;q11.2)を特徴とする疾患で、BCR-ABL1融合遺伝子を伴ったフィラデルフィア(Ph)染色体が形成される¹⁾。90-95%の症例で、この相互転座はPh染色体der(22)t(9;22)として、通常の染色体検査で検出される。残りの症例では、別の染色体異常が付加された複雑な異常となるため、通常の染色体検査での検出が困難になることがある。その場合、BCR-ABL1融合遺伝子が、FISHやRT-PCRで検出される²⁾。

BCR-ABL1融合遺伝子は、キメラタンパクBCR-ABL1をコードしており、このタンパクではABL1由来のチロシンキナーゼが恒常的に活性化している。マウスモデルでは、この融合遺伝子によりCML様の病態が引き起こされることが示されている^3)-4)。BCR-ABL1キメラタンパクのチロシンキナーゼが、自己リン酸化により恒常的に活性化され、JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MEK、mTOR、Src kinaseやBCL2/BCL-XLなどの下流シグナルが亢進する。その結果、細胞増殖の亢進、アポトーシスの抑制などが引き起こされ、慢性期のCMLが発症すると考えられている⁵⁾。

BCR-ABL1融合遺伝子は、BCR遺伝子の5’側と、ABL1遺伝子の3’側との融合により形成される⁵⁾。ABL1遺伝子の切断点は、エクソンa2上流でほぼ一定しているが、BCR切断点として、major breakpoint cluster region(M-BCR)、minor breakpoint cluster region(m-BCR)、mu breakpoint region(mu-BCR)の3つの領域が知られており⁶⁾、切断点により疾患の表現型が異なる²⁾。M-BCRは、エクソン12-16に存在し、p210キメラタンパクが産生される。このタンパクは、CMLの95%、Ph陽性(Ph+)ALLの25-30%で認められる。m-BCRは、エクソン1-2に存在し、p190キメラタンパクが産生される⁶⁾。このタンパクは、Ph+ALLにしばしばみられ、CMLでは稀である⁶⁾。mu-BCRは、エクソン17-20に存在し、最も大きなキメラタンパクp230が産生される。このタンパクをもつ症例では、好中球増加もしくは血小板増加がみられることがある⁷⁾。

Ph染色体は、診断時にしばしば単一の染色体異常として認められるが、移行期や急性転化期への進行に伴って、“major route”とされる染色体異常(extra Ph染色体、+8、+19、isochromosome 17q)が付加されることがある。これらの異常が診断時にみられた場合は病期の進行が考えられ、予後不良である⁸⁾。
また、疾患の進行に伴って、TP53、RB1、MYC、NRAS/KRAS、EVI1、RUNX1、ASXL1、TET2、CBL、CDKN2A、IDH1/2などの遺伝子変異がみられるようになるが、その詳しい役割については不明である^9)-10)。

小児CML

小児CMLはまれな疾患で、小児の全白血病の中で2-3%を占める。本邦での年間発症頻度は、約20例(18歳未満)である¹⁾。診断は成人例と同様に行うが、症状や遺伝子学的所見などいくつか違いのあることが指摘されている。

慢性期では初期は無症状だが、成人例が健診で早期発見されることが多いのに比べ、小児では、発熱、倦怠感、腹部膨満などを主訴に発見されることが多く、進行期で診断される頻度が高い^1)-4)。脾腫を来すことが多く、成人例と比べ相対的に脾臓サイズが大きい²⁾。白血球数は成人例より高い傾向にあり、25万/μL程度となる²⁾。急性転化時には、白血病と同様の症状、所見を示す¹⁾。

成人CMLと同様、BCR-ABL1融合遺伝子がみられるが、BCRにおけるbreakpointの分布は異なっており、小児CMLでのBCR breakpointは、Alu配列内に多く、むしろ成人のBCR-ABL1-positiveALLに似ているとされる²⁾。また、成人CMLではb3a2融合遺伝子症例において血小板の増加傾向がみられるが、小児CMLではそのような傾向が明瞭ではない。その一方で成人CMLと同様、b3a2融合遺伝子症例では、イマチニブに対する反応が早いとする報告がある²⁾。遺伝子学的所見の意義については、今後の検討が必要とされる。

治療は成人と同様チロシンキナーゼ阻害薬を使用するが、その中止基準は定まっていない^1)-2)。予後については、本邦の調査で、慢性期CMLで5年無増悪生存率92%、5年全生存率95%と報告されている¹⁾。移行期・急性転化期の予後については明確なデータはない。